消失的微生物 第五章靈丹妙藥第二節(jié)
發(fā)布人：奧姆龍 時(shí)間：2020-10-28 閱讀：1862
第五章靈丹妙藥
第二節(jié)
時(shí)光如白駒過隙。1992年5月，我應(yīng)邀在一個(gè)感染性疾病學(xué)術(shù)會議上作報(bào)告。這次學(xué)術(shù)會議的重點(diǎn)在于探討我們對 感染性疾病的理解與治療方面取得的進(jìn)展。我報(bào)告的內(nèi)容是 我們?nèi)绾螌⑿掳l(fā)現(xiàn)的幽門螺桿菌與胃癌這種常見但難以治療 的惡性腫瘤聯(lián)系起來。我們認(rèn)為，幽門螺桿菌是一種新的病 原體。人們對此很有興趣，想要了解更多進(jìn)展。
這次會議在耶魯大學(xué)舉行——50年前，美國的第一例 青霉素臨床應(yīng)用就發(fā)生在這里。大會主持人一開場就回顧了 當(dāng)年第一位接受青霉素治療的病人的故事，她的名字叫安 妮?米勒(Anne Miller)。1942年，這位33歲的護(hù)士在流產(chǎn)之后重病纏身——她高熱達(dá)到了 41.6°C,神志不清，渾身 上下都是鏈球菌感染的癥狀，這種狀態(tài)已持續(xù)了近一個(gè)月。 她得的是產(chǎn)褥熱(childbirth fever),醫(yī)生稱之為“產(chǎn)婦感染”(puerperal pesis)。這是一種臭名昭著的疾病，奪走的往往是流產(chǎn)或分娩之后年輕女性的生命。米勒女士的意識時(shí)有 時(shí)無，瀕臨死亡邊緣。但是幸運(yùn)女神眷顧了她，她的醫(yī)生竟弄到了一點(diǎn)青霉 素——是世界上第一批量產(chǎn)的青霉素，產(chǎn)量極微，有市無價(jià)。藥物先被緊急空運(yùn)到康涅狄格州，當(dāng)?shù)刂菥亳R不停蹄地送到耶魯?shù)募~黑文醫(yī)院，米勒女士在病榻上接受了青霉素治療。幾個(gè)小時(shí)后她的狀況就開始好轉(zhuǎn)一一高熱退了，神志清 醒了，也可以進(jìn)食了。不到一個(gè)月，她就完全康復(fù)了。這是 科學(xué)的奇跡！而帶來這奇跡的正是那通過靜脈注射進(jìn)米勒女 士身體的5. 5克青霉素——只有一茶匙那么多。當(dāng)時(shí)青霉素 極為短缺，因此人們將她的尿液收集起來運(yùn)回至新澤西州的 默克醫(yī)藥公司。醫(yī)藥公司從尿液中提純出殘留的青霉素，再 供其他病人使用。
隨著主持人回顧這充滿戲劇性的故事，講述青霉素救命 的細(xì)節(jié)，聽眾都屏住了呼吸，會場里真是靜得連一枚針掉到 地上都聽得到。然后，主持人頓了一頓，說道：“現(xiàn)在，有 請這位病人起立?！?/span>我四下張望。在第三排，一位嬌小而優(yōu)雅的老太太站了 起來。她滿頭銀發(fā)，神采奕奕地環(huán)顧會場，向在場的人致意。她就是安妮?米勒，已經(jīng)83歲了，正是青霉素創(chuàng)造的奇跡延續(xù)了她50年的生命。時(shí)至今日我依然記得她靦腆的 笑容。她又活了 7年才去世，享年90歲。當(dāng)青霉素挽救了安妮-米勒的生命的時(shí)候，醫(yī)學(xué)界才剛剛開始了解如何克服細(xì)菌感染。當(dāng)時(shí)，無論身體的哪個(gè)部位出現(xiàn)感染——肺炎、腦膜炎、潰瘍、尿道感染、骨骼感染、 耳鼻喉部的感染，醫(yī)生使用的依然是傳統(tǒng)的治療方法。這些方法的效果微乎其微，甚至可疑。當(dāng)喬治.華盛頓患上咽喉感染的時(shí)候，他的醫(yī)生對他使用了放血療法。當(dāng)時(shí)的醫(yī)生對這一治療手段深信不疑，但事實(shí)上它可能加速了總統(tǒng)先生的 逝世。但直到20世紀(jì)，仍然有人在使用放血療法。有些治療手段收效甚微，而許多專利藥物的副作用甚至 比它要治療的疾病本身更加糟糕。一些藥物含有大量的砷。 即使外科手術(shù)技術(shù)取得了進(jìn)步，感染仍然經(jīng)常困擾著人們， 甚至可能使得本可成功的手術(shù)前功盡棄。倘若運(yùn)氣不好，一 個(gè)移除嵌甲的小手術(shù)可能使得腳部感染，繼而不得不切除整 只腳。若是心臟瓣膜受到感染呢？死亡率是百分之百,比癌 癥更危險(xiǎn)。
在美國南北戰(zhàn)爭期間，傷寒與痢疾比子彈奪走了更多士 兵的性命，沒有人能逃過疾病的折磨。加利福尼亞州州長的 兒子小利蘭?斯坦福(Leland Stanford Jr.)也是因?yàn)閭涝诹艘獯罄陜H15歲。斯坦福大學(xué)正是因他而得名。 第一次世界大戰(zhàn)期間，痢疾與傷寒比戰(zhàn)爭本身引起的死亡更多。在1918年和1919年，西班牙大流感在全球蔓延，感染 了 5億人，將近占世界總?cè)丝诘?/4,死亡2000萬?4000 萬人，其中大多死于細(xì)菌性肺炎引起的并發(fā)癥。
在19世紀(jì)末20世紀(jì)初，科學(xué)家們加足馬力對抗感染性 疾病。他們的指導(dǎo)方針是“病菌理論”，該理論認(rèn)為許多疾 病都是由微生物，特別是細(xì)菌的存在及其活動引起的。
“病菌理論”的提出要?dú)w功于一批杰出的科學(xué)家，他們 作為各自領(lǐng)域的翹楚，為我們開辟了道路。1857年，法國化學(xué)家路易斯?巴斯德(Louis Pasteur)通過實(shí)驗(yàn)表明，發(fā)酵及腐敗都是由浮在空氣里不可見的生物體導(dǎo)致的。他證明了肉的腐敗是由微生物引起的，而且疾病的發(fā)生也可以用病菌在人體內(nèi)的增殖來解釋。匈牙利醫(yī)生伊格納茲-塞麥爾維 斯(Ignatz Semmelweis)發(fā)現(xiàn)徹底洗手可以顯著降低產(chǎn)褥熱引起的死亡。英國醫(yī)生約瑟夫-利斯特(Joseph Lister)引入了新的衛(wèi)生準(zhǔn)則，徹底改變了外科手術(shù)操作。受巴斯德的 啟發(fā)，他將傷口敷料浸入苯酚(煤焦油的一種成分，有消毒作用)，然后敷于傷口，促進(jìn)愈合。羅伯特?科赫(Robert Koch), 一位德國醫(yī)生，發(fā)展出了一套方法來確證特定的微生物是否導(dǎo)致了特定的疾病一一這一套標(biāo)準(zhǔn)如今被稱為科赫法則。他同時(shí)也開發(fā)出了細(xì)菌染色的方法，使得我們可以在顯微鏡下觀察到細(xì)菌。不過，盡管病菌理論加深了我們對疾病的理解，并使得 我們改善了醫(yī)療衛(wèi)生條件，但它并沒有改變治療方法本身： 發(fā)現(xiàn)并培養(yǎng)細(xì)菌容易，消滅它們卻是難上加難。另外一位先 驅(qū)，保羅?埃利希(Paul Ehrlich)出現(xiàn)了。他曾在科赫的細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室工作過，研究方向是從染料、毒藥及重金屬里尋找“靈丹妙藥”——它們可以針對性地將細(xì)菌染色，附著在細(xì)菌上從而殺死它們。但是沒有人想過，看一看大自然里的生命體是如何抵御 病原體的。不過，我們不能對前人過于苛責(zé)，我們也不過到 了今天才認(rèn)識到微生物世界的浩瀚。正是在科學(xué)界普遍秉持著“病菌理論”觀念的大背景下，亞歷山大?弗萊明(Alexander Fleming) 一位來自蘇格蘭的紳士——在倫敦的圣?瑪麗醫(yī)院工作期間做出了一項(xiàng)改變世界的發(fā)現(xiàn)。跟他的許多同輩一樣，他也在尋找可以消滅細(xì)菌的方式。當(dāng)時(shí)通行的實(shí)驗(yàn)操作是這樣的：將果凍模樣的培養(yǎng)基(由瓊脂和加熱過的血液組成)倒入圓形扁平的透明盤子里-即平板(petri dish)——然后接種進(jìn)細(xì)菌。 這些肉眼看不到的細(xì)菌可以利用培養(yǎng)基中的營養(yǎng)物質(zhì)生長，不斷分裂增殖，最終，數(shù)百萬個(gè)細(xì)菌聚成一團(tuán)就形成了可見的菌落。將平板置于溫箱中培養(yǎng)過夜后，便可以得到巨大 的、清晰可見的菌落。弗萊明打算利用取自白細(xì)胞或唾液的酶類殺死這些細(xì)菌。
1928年8月，弗萊明休假去了法國，9月初當(dāng)他重新回到實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)有幾塊接種了金黃色葡萄球菌的平板忘記丟掉了。在他離開的一個(gè)月里，這些平板一直放在實(shí)驗(yàn) 臺上。當(dāng)弗萊明處理這些平板的時(shí)候，其中一塊引起了他的 注意。這塊平板上面有一塊藍(lán)綠色絨毛狀的斑點(diǎn)，他認(rèn)得這 些是常見的青霉菌（Penic沮ium）。金黃色葡萄球菌在整個(gè) 平板上都茂盛地生長，形成層層疊疊的金色菌苔，但是他注 意到這些菌苔在青霉旁邊卻消失了，出現(xiàn)了一圈透明帶- 青霉周邊似乎有什么東西抑制了金黃色葡萄球菌的生長。弗萊明畢竟訓(xùn)練有素，馬上意識到發(fā)生了什么——青 霉，作為同樣可以在瓊脂上生長的真菌，產(chǎn)生了某種物質(zhì)擴(kuò)散到瓊脂里，進(jìn)而殺死了金黃色葡萄球菌。這種物質(zhì)，即第一種鑒定出來的真正的抗生素，以焦土策略徹底清除了細(xì)菌。它的作用效果類似于幾年前弗萊明從唾液中分離到的溶菌酶，因此他認(rèn)為“青霉汁液”中包含了一種酶（類似于溶菌酶）。雖然后來人們了解到這種物質(zhì)并不是酶，不過，毫無疑問，“青霉汁液"可以破壞細(xì)菌合成細(xì)胞壁，使它們裂解死亡。
這種神奇的青霉被鑒定為特異青霉菌（Penicilliumno- taturn）。事實(shí)上，青霉菌的抗細(xì)菌效果自從17世紀(jì)就為人所知，只是弗萊明或者他同時(shí)代的醫(yī)生們對此不知情罷了。 古埃及人、中國古代的人以及中美洲的印第安人都曾使用霉菌來治療受感染的傷口。不過，正是弗萊明作為一名科學(xué)家經(jīng)受的訓(xùn)練使得他將民間驗(yàn)方中的真菌帶到了科學(xué)的聚光燈之下。
在接下來的數(shù)月里，弗萊明在從青霉的培養(yǎng)液里過濾分 離得到了一種富含抗菌活性的液體成分——他稱之為青霉素。但是要想得到大量的青霉素還有許多困難要克服，并非所有的特異青霉菌都能產(chǎn)生青霉素。弗萊明的幸運(yùn)之處在于落在他平板上的霉菌剛好產(chǎn)生青霉素.但是這種青霉也有一系列問題，包括產(chǎn)率低、不穩(wěn)定、易分解、見效慢?？嘤跓o法找到在醫(yī)學(xué)中應(yīng)用青霉素的好辦法，弗萊明放棄了。論文發(fā)表之后，他在幾個(gè)病人身上嘗試使用了原始提取出來的青霉素，但沒有觀察到明顯的療效。最后，他的結(jié)論是這個(gè)發(fā)現(xiàn)沒有實(shí)際用途。
不過，有人留意到這項(xiàng)工作了。幾年之后，一位在德國 法本公司（L G. Farben,制造阿司匹林及印紡染料的化工巨頭）工作的化學(xué)家試圖尋找可以抑制細(xì)菌生長的染料，卻失敗了。1932年，格哈德?杜馬克（Gerhard Domagk）發(fā)現(xiàn)紅色染料（稱為Prontosil）可以治療鏈球菌感染。很快， 其他科學(xué)家就鑒定出了其中的有效成分，原來是一種1908 年就被人工合成出來的物質(zhì)——磺胺。第一種“靈丹妙藥” 由此發(fā)現(xiàn)！接下來，人們陸續(xù)合成出了一系列磺胺類物質(zhì)， 它們都可以持續(xù)、穩(wěn)定地殺菌，并且對人體沒有太大的毒副作用。在接下來的數(shù)年里，醫(yī)生開始用磺胺類藥物治療感染。但是它們的殺菌范圍非常有限。這些藥物不錯(cuò)，但是還不夠好。
隨著第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，抗菌藥物的需求量激增。成 千上萬的士兵死于戰(zhàn)場創(chuàng)傷、肺炎并發(fā)癥，或者腹部、尿道 及皮膚感染。1940年，牛津大學(xué)病理學(xué)系的霍華德?弗洛里(Howard Florey)及厄恩斯特?錢恩(Ernst Chain)帶領(lǐng)一個(gè)研究小組把弗萊明發(fā)現(xiàn)的青霉素重新找了出來，打算用新的方式大量生產(chǎn)它。彼時(shí)的倫敦正受空襲，他們于是帶著項(xiàng)目來到了紐約，在洛克菲勒基金會的介紹之下接洽了當(dāng)?shù)氐暮脦讉€(gè)醫(yī)藥公司。然而，該項(xiàng)目沒有得到大公司的青睞，因?yàn)楫?dāng)時(shí)青霉素研發(fā)還處于初期階段，最好的產(chǎn)率還不到每毫升4個(gè)單位——與實(shí)際所需相比只是杯水車薪。于是，英國的科學(xué)家們帶著他們的項(xiàng)目來到了位于美國伊利諾伊州的皮奧里亞。在那里，北方實(shí)驗(yàn)室(Northern Regional Research Laboratory)新成立的發(fā)酵部門正在策劃 研究霉菌的代謝(發(fā)酵)來尋找新的發(fā)酵用微生物。他們的工作人員很有經(jīng)驗(yàn)，而且也收藏了大量的霉菌，但是其中可以產(chǎn)生青霉素的霉菌寥寥無幾，僅有的幾個(gè)產(chǎn)率也很低。因此他們廣下英雄帖，搜集來自各處的霉菌樣品——土壤、發(fā)霉的糧食、水果及蔬菜。他們特地雇傭了一位婦女去皮奧里亞的菜市場、面包房及奶酪店收集各種藍(lán)綠霉菌的樣品。她的工作做得非常出色，以至于人們尊稱她為“霉菌瑪麗”。 最后，一位家庭主婦送來的一個(gè)發(fā)霉的哈密瓜改變了歷史。 從中分離到的一株霉菌可以產(chǎn)生每毫升250個(gè)單位的青霉素，其中一株突變體的產(chǎn)量甚至高達(dá)每毫升5萬個(gè)單位。今天世界上所有的產(chǎn)青霉素菌株都是1943年分離到的這株霉菌的后代。
科學(xué)家們終于摸索出了從這種更強(qiáng)大的霉菌中大量生產(chǎn) 青霉素的辦法。后來，藥物巨頭輝瑞公司發(fā)現(xiàn)可以利用糖蜜 大量培養(yǎng)青霉菌。等到1944年6月諾曼底登陸的時(shí)候，青霉素的產(chǎn)量已經(jīng)達(dá)到了每月1000億個(gè)單位。
網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)載《消失的微生物》作者馬丁?布萊澤。